抗体的作用 医学专家科普血清治疗：抗体复杂须认清利弊

医学专家科普血清治疗:必须认识抗体复杂性的利弊

中新网北京2月14日电新型冠状病毒肺炎防控已进入“总攻”阶段。近日，前线的专家、医生和组织呼吁新冠肺炎的康复患者捐献血浆，利用回收血浆中的抗体对重症患者进行血清治疗。

资料图:医护人员无偿献血。中新社发布石贝贝照片

对此，中国免疫学会副理事长、中国医学科学院基础医学研究所副所长、北京协和医学院免疫学系常务副主任黄波教授14日强调，要认清抗体的利与弊。“我们需要足够了解抗体的复杂性，甚至疾病的加重。要持谨慎态度，深入细致开展工作。

应认识到抗体的复杂性

他说，无论是政府部门、科研团队还是普通人，大家都在期待抗体药物的出现，SARS期间直接采集康复患者血清治疗重症患者的做法，直接体现了抗体在治疗此类传染病中的重要性。诚然，抗体是机体对抗病毒感染最重要的武器之一。一旦产生针对病毒的中和抗体，不仅数量多而且持久，从而高度有效地阻断病毒进入细胞。但如果病毒无法进入细胞，就无法繁殖和扩增，细胞外的病毒会逐渐自行分解。这就是抗体的魔力。如果将灭活的病毒颗粒直接注射到体内，身体就会产生针对病毒的抗体，这就是传统疫苗的接种效果。新冠肺炎目前的疫苗研发也遵循这一基本原则。

“不过，只要身体产生抗体，病毒是可以控制的。这种想法可能只是一种错觉，但真实情况远非如此。有些抗体甚至可以促进新冠肺炎的发展。那么，这是危言耸听还是科学的？”黄波指出，事实是，新冠肺炎的许多重症患者以前都产生过抗体。为什么这些抗体不能控制病毒？这是由于抗体的复杂性。

同一种病毒和多种抗体的产生

黄波·科普说，人体内有20种氨基酸，化学共价键将一种氨基酸连接成长链，这就是通常所说的蛋白质。抗体是一种蛋白质分子，呈树枝状的Y型结构，树枝部分识别并结合抗原。自然界中有各种各样的外来蛋白，抗体应该会识别它们，它们的分支也是多种多样的，甚至会形成各种各样的抗体，但这些不同抗体的主干部分基本相同。

新冠肺炎的核酸物质核糖核酸位于核心，被核衣壳蛋白包裹，然后有一个由刺突蛋白、包膜蛋白和膜蛋白组成的包膜。除了这些维持病毒结构的蛋白质外，病毒的核酸遗传物质还可以指导不参与病毒结构的其他病毒蛋白质的产生。所有这些病毒蛋白都是外来蛋白，对于任何外来蛋白，身体都可能产生针对它的抗体。因此，当新冠肺炎病毒感染人类时，可以在个体中产生许多不同的病毒抗体。

大多数抗体缺乏抗病毒作用

“既然人体已经产生了多种针对病毒的抗体，那么每种抗体是否都起到了针对病毒的保护作用呢？答案是否定的。”黄波指出，抗体发挥抗病毒作用的前提是抗体要识别并结合病毒颗粒。但病毒颗粒中不存在非结构性病毒蛋白，因此针对这类病毒蛋白的抗体没有抗病毒作用。

那么，这种抗体对病毒颗粒中存在的蛋白质有抗病毒作用吗？答案是:只有针对病毒表面蛋白质的抗体才能产生抗病毒作用。新型冠状病毒的表面是包膜，抗体接触不到包膜中的病毒蛋白，所以这部分抗体没有抗病毒作用。

黄波认为，简而言之，病毒颗粒感染人体后，体内可以产生许多不同的针对病毒蛋白的抗体，但大多数抗体都没有抗病毒作用，只有识别病毒颗粒表面蛋白的抗体才能有抗病毒作用。

有效抗病毒抗体的作用方式

识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体可以产生抗病毒作用，那么这些抗体是如何发挥作用的呢？黄波说，冠状病毒颗粒通过病毒颗粒表面的刺突蛋白和肺上皮细胞表面一种叫做血管紧张素转换酶2的蛋白结合而致病，随后ACE2改变形状和结构，导致病毒进入细胞，利用细胞的氨基酸分子、核苷酸分子和脂质分子，通过化学反应合成新的病毒颗粒，这些新的病毒颗粒被释放到细胞外，以同样的方式感染周围的正常细胞。针对刺突蛋白的抗体与病毒颗粒表面的刺突蛋白结合，阻断刺突蛋白与ACE2的结合，从而阻断病毒进入细胞。

这种针对刺突蛋白的抗体称为中和抗体。中和抗体通过阻止病毒入侵细胞发挥保护作用，是抗体发挥抗病毒作用的主要力量。冠状病毒表面存在ACE2包膜蛋白和膜蛋白，但这两种蛋白可能不介导病毒进入细胞。因此，抗体与包膜蛋白或膜蛋白的结合可能不会影响病毒进入细胞。但是，如果这种结合影响了刺突蛋白的构象，就可以阻止病毒进入细胞。

针对包膜蛋白或膜蛋白的抗体在与病毒表面相应蛋白结合后，可介导免疫细胞对病毒颗粒的吞噬作用，即使它们不影响由刺突蛋白介导的病毒进入肺上皮细胞。这是由于吞噬细胞表面的特异性蛋白，可以识别抗体的躯干部分，也就是恒定区。这样，抗体通过其可变区与病毒结合，通过其恒定区与吞噬细胞结合，从而大大促进吞噬细胞吞噬病毒颗粒，被吞噬的病毒在吞噬细胞中被分解和消灭。

综上所述，抗体的工作方式有两种:中和表面抗体与病毒结合，阻止病毒进入细胞；非中和性表面抗体与病毒结合，介导免疫细胞吞噬和清除病毒。

抗体抗病毒的不利方面

黄波介绍，非中和性表面抗体与病毒结合，介导免疫细胞的吞噬作用。病毒被巨噬细胞吞噬后，病毒颗粒被包裹在一个叫做内吞的囊泡中，然后内吞作用从细胞表面转移到细胞中心。在这个过程中，它与一种叫做溶酶体的囊泡融合，溶酶体中含有各种水解酶，可以水解病毒并将其破坏。

但是当免疫系统进化出这样的抗病毒机制时，病毒也在进化，利用一切手段逃避吞噬和杀伤。一种机制是病毒在内吞作用与溶酶体融合之前从内吞作用中逃逸。怎么逃？病毒被内吞作用包裹后，内吞腔内的液体逐渐酸化。病毒可以通过酸化去除最外层包膜，暴露病毒核酸，将病毒核酸从胞吞作用转运到细胞质。在细胞质中，病毒核酸可以复制形成新的病毒颗粒，并释放到细胞外。这样，在表面抗体的帮助下，病毒将免疫细胞转化为病毒中间体，以逃避免疫杀伤。

他指出，病毒在巨噬细胞内的细胞内扩张可能不是最糟糕的事情。更糟糕的是，病毒可能通过巨噬细胞并促进炎症风暴。新冠肺炎对肺细胞的损伤一般不会直接导致患者死亡。患者死亡的主要原因是非特异性免疫细胞过度激活，释放大量促炎因子，如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等。，形成所谓的细胞因子风暴，这在科学上被称为细胞因子释放综合征。

CRS的病理损害主要表现在毛细血管。毛细血管壁由单层血管内皮细胞排列而成。内皮细胞之间的间隙只有1-2 nm，大的只有5-8 nm。这是因为内皮细胞表面有许多连接蛋白，它们之间紧密相连，所以才会有这么小的间隙。但上述促炎因子作用于肺组织的毛细血管内皮细胞，使内皮细胞表面不再表达或大量减少连接蛋白的数量，从而使内皮细胞之间的间隙突然变得非常大，毛细血管中的血液从扩大的间隙中流出，充满肺泡，是一场炎症风暴。

那么，什么样的免疫细胞会释放引发炎症风暴的细胞因子呢？巨噬细胞是罪魁祸首。巨噬细胞是体内重要的一线防御细胞，数量众多。病毒感染的巨噬细胞可以快速激活巨噬细胞，诱导巨噬细胞释放促炎因子。但是，当病毒在巨噬细胞中繁殖时，巨噬细胞的激活特别强，可以释放过多的促炎因子，引起细胞因子风暴。

非中和性表面抗体的效果取决于时间阶段

黄波说，既然病毒在巨噬细胞中繁殖，就有给身体带来巨大伤害的风险，那么非中和性表面抗体是完全不好的吗？“答案也不是，这取决于阶段。”。病毒感染早期，巨噬细胞各方面功能良好，吞噬抗体介导的病毒，并在溶酶体中水解。即使有些病毒逃逸到细胞质中，巨噬细胞启动的干扰素信号通路也能有效抑制病毒的复制和扩增。

在病毒感染的中后期，巨噬细胞不仅感受到病毒的信号，还感受到各种细胞因子的信号，巨噬细胞的功能发生变化。病毒利用这些机会逃逸到细胞质中并大量扩增，这反过来迫使巨噬细胞被强烈激活，从而释放过量的促炎因子并对肺组织造成损伤。

因此，对于病毒表面蛋白而言，中和抗体始终通过阻止病毒进入肺上皮细胞发挥保护作用，而非中和抗体主要介导病毒进入巨噬细胞，在早期发挥抗病毒作用，但在中晚期可能主要引起肺免疫损伤。

人体对病毒的清除最终依赖于T细胞

黄波指出，中和抗体可以将病毒挡在细胞之外，但它们无法帮助已经进入细胞的病毒。同时，中和抗体只能大部分阻止病毒入侵细胞，仍会有一小部分或一部分病毒进入细胞。

“对于隐藏在细胞中的病毒来说，最终的杀伤取决于人体内的T细胞”。在肺上皮细胞中，病毒在感染细胞表面表达病毒蛋白信息，而T细胞可以识别感染细胞表面的病毒蛋白信息，从而攻击和杀伤感染细胞。结果，被感染的细胞死亡，隐藏在其中的病毒遭受退化的命运。因此，即使是中和抗体也不是万能的，但它可以很好地清除障碍，让T细胞发挥最后的“一脚”。

黄波总结说，对于新冠肺炎疫情来说，太多的希望在于抗体，但抗体并不像一般人理解的那么简单——也就是说，只要身体有抗体，它就能清除病毒。有必要对抗体的复杂性，甚至疾病加重的一面有足够的了解。

同时对疫苗研发具有重要的指导意义，因为疫苗接种的目的是使机体产生抗体，实际上是针对病毒颗粒表面蛋白产生中和抗体。给机体接种疫苗容易产生抗体，但产生这样的保护性中和抗体并不容易，这也给疫苗研发带来了很大的挑战。