Th细胞 免疫细胞家族：Th9细胞的概述

Th9细胞作为新发现的CD4+辅助性T细胞，以PU.1为其标志性转录因子，通过表达细胞因子IL-9，在炎症性免疫疾病、肿瘤疾病和寄生虫病中发挥多种作用。包括在炎症和免疫疾病中起到促进炎症、抗炎和促进组织纤维化的作用；在肿瘤疾病中，Th9和IL-9在不同肿瘤组织中的表达是不同的，甚至在肿瘤组织的不同部位也是不同的。Th9可通过分泌IL-9等细胞因子等途径抑制肿瘤生长。IL-9受多种信号通路调控，发挥不同的作用。Th9和IL-9的研究有助于揭示新的治疗靶点。

用好的血清滋养细胞是必要的

Th9细胞的起源

1994年，Schmitt等发现-β、白细胞介素-4 和白细胞介素-2 在一定条件下可以诱导幼年小鼠的初始CD4+ T细胞分泌大量的IL-9随后，2008年，Veldhoen等和Dardalhon等报道了TGF-β与IL-4联合诱导小鼠CD4+T细胞分化为一类新的辅助性T细胞，可以分泌IL-9或IL-9这种不同于Tp或Treg、Tp7和Tp的新细胞被命名为Th9细胞。2010年，Wong等在人体内发现了类似的情况，将这种不同于Tp的细胞称为Th9细胞。

Th9细胞的可塑性

在一定条件下，其他细胞可以分化为Th9细胞，如Tp、Treg、记忆T细胞等。相反，Th9细胞还可以获得其他辅助细胞的表型，分泌其相关因子，具有一定的可塑性。

发现在不能分泌白细胞介素-9的Tp细胞系中加入TGF-β后，白细胞介素-9的表达明显增加。Veldhoen等认为这是TGF-β诱导的Tp细胞向Th9细胞的转化。Tan等发现Th9细胞在特定的细胞因子环境下可获得Tp、Tp和Tp7相关表型，并大量分泌IFN-γ、IL-4和IL-17，但无法检测到IL-9。Putheti等研究表明，人体内的TGF-β和IL-4不仅能诱导初始CD4+CD45RA+T细胞，还能诱导记忆性CD4+CD45RO+细胞分泌IL-9。

研究表明，调节性T细胞也可以分化为Th9细胞。Liu等发现Tp可促进Treg细胞向Th9细胞转化，这种转化可被抗IL-4或-β的抗体抑制。2015年，两个研究团队发现Treg可以被诱导转化为Th9细胞。具体过程是TGF-β联合白细胞介素-2诱导CD4+T细胞活化后，可产生Foxp3+Treg细胞。糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白在该细胞上高度表达。加入相关功能抗体DAT-1后，发现Tregs细胞数量明显减少，而Th9细胞数量明显增加，30% ~ 40%的Tregs转化为Th9而不分化为其他细胞

其他研究发现，钠离子/氢离子交换剂可能影响Th9和Treg之间的平衡。NHE1被敲除后，检测到的Th9细胞比例下降，而Treg细胞增加，提示Th9可能转化为Treg细胞。

图1 th9细胞的起源和可塑性

Th9细胞与炎症性免疫疾病和肿瘤

Th9细胞是新发现的CD4+ T细胞分化亚群，通过分泌白细胞介素-9参与免疫应答。在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病患者中，Th9细胞的比例和IL-9的含量会发生较大变化，Th9细胞与自身免疫性疾病的发生发展密切相关。在肿瘤疾病中，Th9细胞主要分泌细胞因子IL-9作用于其他细胞，发挥抗肿瘤免疫作用，同时也分泌IL-21和IL-3，以不同方式作用于其他细胞，包括树突状细胞、CTL、NK、肥大细胞等。路镛和其他人报道Th9细胞是CD4+ T细胞的一个独特子集。通过对小鼠黑色素瘤模型的研究，Th9细胞具有根除晚期肿瘤的能力。沈莺莺等人发现，Fas通过Ca2+依赖性PKC-β激活NF-κB，从而促进Th9细胞的分化。Fas通过促进Th9细胞分化加重肠炎，Fas联合p38抑制剂显著提高Th9细胞的抗肿瘤能力。在非小细胞肺癌患者中，Th9细胞的高表达水平与良好的预后相关。

单细胞转录组学在Th9细胞研究中的应用

近年来，正在发展的单细胞转录组测序技术能够以更高的分辨率和准确性揭示生物组织的细胞组成、转录组动态以及基因型与表型的关系。Katarina S等通过体外分化的Th9聚类分析发现，Th9细胞表现出独特的激活表型。小鼠动物模型单细胞测序分析表明，CD96表达决定Th9细胞的炎症，CD96高表达和CD96低表达分别具有抗炎和诱导结肠炎的潜能。

本文首先通过聚类分析发现体外分化的Th9细胞呈现独特的激活表型，细胞因子和基因表达具有异质性。与其他Th亚群相比，Th9细胞表现出典型的激活标记，如Cd40配体和Cd96的下调，以及Ctla4、Cd83和Cd38的上调。

图2 Th9细胞独特和异质性激活表型的聚类分析

Katarina S等人的进一步研究发现，几乎所有CD44+Th9细胞中都高水平表达Il9 mRNA。相反，在Tp或未极化的t细胞中未检测到Il9 mRNA。同时，CD44+ Th9细胞特异性表达基因还包括Il2受体α、Cd83、Il4ra和GATA结合蛋白3。

图3 CD96高表达和CD96低表达亚群聚类分析

图4 TH亚群差异表达基因方框图

Th9细胞是新发现的CD4+ T细胞分化亚群，通过分泌白细胞介素-9参与免疫应答。越来越多的研究报道Th9细胞在炎症性免疫疾病和肿瘤疾病的发病机制中具有两面性。本文通过分辨率和准确度更高的单细胞测序平台揭示了Th9细胞具有促炎和抗炎特性，揭示了干扰CD96介导的免疫抑制是预防Th9介导的疾病或加强Th9介导的肿瘤和感染的免疫控制的潜在疗法。

参考

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