阴道菌群 Nature子刊：5名女性接受阴道菌群移植，4名细菌阴道炎完全缓解

导读

10月7日，以色列的科学家在《自然医学》发文，报告了5例使用阴道菌群移植治疗难治性细菌阴道炎的临床试验。

结果显示，4例长期完全缓解，1例部分缓解。

在5名妇女中，没有观察到任何不良反应。值得注意的是，3名患者的长期缓解，是通过反复VMT实现的，其中1名患者还更换了健康供体。

研究名称：Vaginal microbiome transplantation in women with intractable bacterial vaginosis

期刊：Nature Medicine

发表时间：2019年10月7日

IF：30.641

DOI:10.1038/s41591-019-0600-6

对于人体肠道菌群来说，细菌种类更多往往意味着“更健康”，但在阴道环境中却不是如此。

2011年，马里兰大学的研究人员对北美四个种族的396名无症状育龄妇女，进行了阴道菌群取样，发现这些人的阴道中共有五类菌群：

卷曲乳杆菌Lactobacillus crispatus

加氏乳杆菌Lactobacillus gasseri

惰性乳杆菌Lactobacillus iners

一类以Lactobacillus_3为主的菌群

一类以Enterococcus为主的菌群

该研究结果刊登于美国科学院院刊《PNAS》，它验证了先前一些关于阴道微生物群的研究：健康的阴道环境整体偏酸，以产酸菌为主的微生物在此生活，一起协助女性抵挡外来病原体的侵扰。

但是，妇科病状态中的阴道微生物群落也往往发生变化。

比如，细菌性阴道炎患者就存在一种典型的阴道微生物群“失衡”：原本乳酸杆菌主导的微生物群，变成了以厌氧菌为主的菌群。

细菌性阴道炎虽然不危及生命，但是它相当常见。

“BV影响多达三分之一的育龄妇女，虽然许多感染者没有症状，但16%的被诊断为BV的妇女存在异常的临床表现，如阴道分泌物恶臭”，本文资深作者之一、魏茨曼研究所的 Eran Elinav说。

在BV很严重的情况下，使用抗生素治疗，与初始治疗3个月内的30%复发率相关，1年内复发率高达50-70%。

单一的益生菌给药可能不是答案。

在既往的实验中，给BV患者口服和/或阴道施用乳酸杆菌时，在临床效果上很不一致。研究人员认为：对于那些严重BV病人来说，十分有必要把微生物当作一个整体，而不是单一细菌种类来看。

这促使科学家们进行了阴道菌群移植的临床试验。

实验中的患者和供体信息

10月7日，以色列魏茨曼研究所，以及Hadassah-Hebrew大学医学中心的研究者们于《Nature Medicine》，报告了他们对5例复发性细菌性阴道炎患者进行VMT的临床实验结果。

这5名患者年龄在27–47岁，除了患有BV之外，她们都很健康。

她们共同面临的麻烦是：在前一年存在4次或以上的BV症状发作，并在反复、长期和多样的抗生素尝试后复发。

所有人都报告了BV症状对她们生活质量的重大负面影响，包括对亲密关系、性生活和自尊的破坏性后果。

在经过一系列知情同意后，她们同意试一试阴道菌群移植。

比起VMT，你可能更熟悉的是FMT，FMT已在治疗反复艰难梭菌感染中展现了优质的潜力。

与FMT类似，VMT同样存在风险。比如，未检测到的病原体转移、妇科和产科并发症、意外怀孕的风险等等。而且，VMT的长期后果也尚不明确。

VMT流程示意图

在手术开始前，科学家们从健康供体中收集阴道液。在本次实验中存在3位捐赠者，她们是绝经前健康志愿者，年龄35-48岁，没有报告在过去5年内有过BV或有过复发BV史。

采样的工具，名为“艾尔铲”。

这种装置最初是为了宫颈涂片收集阴道样本而设计的。它不吸收液体，形状适合阴道使用，不会伤害阴道。

研究人员会对收集的分泌物进行pH和显微镜评估，用1毫升的无菌盐水稀释并转移到受体。整个手术在VMT在样本收集后的60分钟内完成。

结果：4例完全缓解，1例部分缓解

经过1–3次VMT之后，4位患者存在长期的缓解反应，第5例患者存在部分缓解情况。

患者A和B只进行了单次的VMT。两组均报告临床症状立即改善，移植后1周内臭味消失，分泌物逐渐减少，VMT后1个月无症状。

患者C和D的病程则存在波动。

患者C则前后接受了三次VMT，中间还更换了供体。原因是她在接受供体1的两次VMT后好转，但在4.5个月后出现复发。更换至供体3后，所有评分正常，以乳酸杆菌为主的菌群也在随访的11个月内持续。

患者D也因存在复发情况，前后接受了三次VMT，但是没有更换供体。她在第三次VMT之后21个月的评估中，持续正常。

唯一只存在部分缓解的是患者E。

她在最初接受VMT后4周的随访中，存在部分症状改善。但随后她接受了广谱抗生素治疗咽炎，不久后报告复发。在接受相同供体重复VMT后，在6.5个月的随访中仍只存在部分缓解。

研究人员并不清楚此中的原因。Elinav认为，可能是，她的“坏细菌”比移植的细菌更强大。

注：

研究人员对“缓解”的定义，来自Amsel评分、分泌物定量、pH测量、胺气味试验和显微镜检查结果。

“完全缓解”，则意味着症状消失，所有Amsel评分正常，以及一个正常的乳酸杆菌占主导地位的微生物组在光学显微镜下出现。

使用16S分析与VMT相关的菌属水平变化

研究人员跟踪了受试者在VMT前后的微生物组分，发现在VMT后，所有微生物组分的快速变化，并与Amsel评分所定义的恢复相关：

其中，5个VMT受体中的4个，在VMT后的第一个月，微生物组分已经发生了急剧变化。她们的阴道微生物群变得与供体类似，且这种相似性在成功VMT后和整个随访期内都存在。

患者E的微生物组，则在第一VMT失败后复发至其BV微生物群。然而，在该患者中成功的重复VMTs诱导了一种明显不同的结构，类似于VMT成功后观察到的其他4例患者微生物组趋势：

VMT后的菌群变化主要是：乳酸杆菌Lactobacillus属成员的扩增，双歧杆菌Bifidobacterium属成员减少。

BV症状缓解后，部分其他菌属也立即表现出了减少趋势。

当研究人员进一步使用物种级PCA来降低复杂微生物组的维度，他们发现了一个显著不同：

实验的局限之处显而易见：样本小，数据分辨率低。

虽然接受了VMT的5名女性并未出现任何不良反应，但业内人士一直在强调的是：“必须注意健康供体的筛查，以防止出现通过移植转移病原体的情况”。

Elinav也表示，希望在未来的研究中，持续推进更优化的供体筛选标准，并在更大的队列中，实现更好的数据分辨率。

总的来说，VMT治疗难治性和复发性细菌性阴道炎的疗效，应在随机、安慰剂对照临床试验中做进一步确定。

在全球范围内，仍有包括约翰霍普金斯大学在内的多个研究机构，正在招募VMT志愿者，包括患者和健康的供体。

“通过引入这种新的疗法，我们希望为全球数百万妇女提供可负担的健康方案迈前一步”，Elinav说。