抑郁的症状 抑郁症的核心症状是怎么来的 这位学霸女科学家告诉你

现代社会，抑郁症的发病率越来越普遍，成为影响人类生活最严重的精神疾病之一，全球至少有10%的人口受到过不同程度的困扰。然而，人们对于抑郁症的成因一直没有明确的认识，浙江大学神经科学中心教授胡海岚的研究或将改变这一现象。

12月22日，胡在第十二届“中国青年女科学家奖”后接受了本网站的专访。她是今年获奖的九名年轻女科学家之一。她因在抑郁症发病机制方面的突破性研究而成为该奖项的热门得主。

βCaMKII分子在抑郁症的形成中起关键作用

很久以来，人们认为快乐激素“多巴胺”的多少对抑郁症的发病起决定性作用。为此，很多药物由此研发用于临床治疗，但是这些针对激素的抗抑郁药物起效慢、靶点广、副作用大。

2013年8月30日，当时仍在中国科学院神经科学研究所工作的胡和他的团队在《科学》杂志上发表了一篇名为“β介导的外侧缰核抑郁症核心症状”的研究文章。基于分子和神经环路机制，本研究首次通过蛋白质定量质谱、脑区基因表达、电生理和行为学证实了钙调素激酶家族成员βCaMKII在抑郁症核心症状形成中起关键作用。

大脑外侧缰核中的“βCaMKII”分子是调节神经活动的重要分子，当它出现在大脑中负责传递奖赏信息的核心区域并且表达水平过高时，就会抑制快乐因子“多巴胺”的分泌，并且充当失望使者将负面情绪传递给大脑，导致了快感缺失与行为绝望，这也是抑郁症的核心症状。这一研究结果为理解抑郁症的发病机理以及治疗抑郁症的核心症状提供了新的视角和分子靶点。

“长期以来，人们一直把多巴胺视为快乐激素，这其实是一种误导。”胡说:“当时研究发现，如果去掉动物的多巴胺神经元，动物就会变得很瘦，没有进食的欲望。但现在发现，多巴胺只是调节事物的驱动力，可能并不能调解快感本身。”

发现“βCaMKII”的影响机制之后，胡海岚团队正在努力寻找针对这一分子的抑制剂。“最理想的情况是在我们发现的脑区里表达这个抑制剂药物。但是，现在脑科学的技术，包括给药的技术还不够先进。很多时候，药物要通过血脑屏障，脑子里的血管系统和外周之间有一个屏障系统，很多药物不容易进去。但是，我们现在也正在探索一些技术手段，包括用纳米技术、超声无创的微调来改变这种阻碍。也许在不久的将来，脑区给药可以实现。”

在诱发抑郁的压力刺激下，外侧缰核βCaMKII表达上调，通过促进GluR1进入突触使缰核过度兴奋，增强下游脑区腹侧被盖区VTA和中缝背核DRN的抑制作用，进而导致快感丧失和行为绝望。

“七情六欲，喜怒哀愁”如何进行神经编码？

在朋友眼里，胡是初中公认的“大师”，“全年数一数二的女生，说话轻声细语，从容淡定，美丽聪慧”。高中时，她获得了全国物理奥林匹克竞赛一等奖，并被提前送到了北京大学生物系。当朋友问她生物系毕业后怎么办时，她笑着回答:“要么研究细胞做科研，要么去酱油厂做酱油。”

直到十多年前，在美国加州大学伯克利分校攻读神经生物学博士学位时，胡海岚的科研目标开始变得明确——揭开情绪的奥秘，掌控大脑神经环路的“编程”。为什么人会有“七情六欲，喜怒哀愁”？为什么高兴时心花怒放，如步云端，痛苦时又如五内俱焚，坠入深渊？胡海岚及其团队对正常情绪进行了神经编码。

“快乐、悲伤、愤怒、恐惧和厌恶，人的主要情感活动都是由这五种基本情绪组成的。就像画家用红、黄、蓝三原色来融合画布上丰富的色彩。”胡使用了一种叫做TAI-FISH的新技术来解释每个大脑区域对喜欢或不喜欢的情绪反应的编码模式。找出大脑中与每种基本情绪相关的神经回路。

“用两种不同的颜色标记出老鼠神经元，比如我们用神经元活性标记分子c-fos的核糖核酸标记快乐，c-fos蛋白标记害怕或者恐惧。先后给予两个刺激，电击让它恐惧，吗啡注射让它快乐，通过DNA转录成蛋白质的时间峰值间隔，就可以以单细胞的分辨率对全脑进行考察，”胡海岚说。这一研究于2014年发表在《自然—神经科学》杂志上。

虽然这项研究结果与抑郁症没有直接关系，但正如胡海军所说，对疾病的研究往往是基于对正常功能的理解。“例如，我们现在知道细胞核中的神经细胞是交错分布的。也许在未来，我们需要考虑对负面情绪、细胞类型或大脑区域的特异性。”

胡课题组的研究结果揭示了小鼠前脑边缘系统各区域情绪反应的编码模式。在伏隔核梭形核、外侧隔和床终核中，吗啡和足底电击激活的神经元呈交错分布。在中央杏仁核，由吗啡和足底电击激活的神经元是分开分布的。杏仁核和内侧杏仁核的纹状体过渡带只对足底电击有反应，而终末纹状体的卵圆核只对吗啡有反应。吗啡和足底电击激活的下丘脑室旁核神经元分布一致。

社会等级与抑郁症有关？

胡笑着说，人们经常问研究抑郁症是否能有效控制情绪而不出现情绪起伏。其实这是不可能的。任何人都会有负面情绪。“比如，我今天早上一下课就赶了飞机。我非常紧张，情绪起伏不定。”但是，她会对负面情绪有更包容的理解。“负面情绪也有优点，比如恐惧。与幸福相比，从生物进化的角度来看，动物生存并帮助它们逃离危险可能更重要。”

胡海岚说，幸福和忧郁的情绪是相对的，它们的关系甚至是微妙的。一味只追求幸福会容易导致失望，在目标实现的过程中幸福的阈值也会不断升高。“关键是不要让这些负面情绪主导你。如果长期沉浸于负面情绪和种种压力应激，在一定时间内得不到调节，本来只是短暂的情绪变化经过长期积累，就有很可能导致脑功能持久性的变化，引起抑郁症。”

图为处于两种情绪状态的大脑和小鼠的内侧和外侧缰核。

当下，白领人群的抑郁症患病率喧嚣尘上，名人罹患抑郁症的新闻不绝于耳。对于“患抑郁症的人都是过于脆弱”、“生活条件优渥就没有资格抑郁”之类网络上流行的说法，在胡海岚看来都过于片面，“在猴群当中有过观察，地位最低的动物可能更容易抑郁，但这也不是必然的。地位最高的猴王的压力应激激素比第二、第三位的都高，因为它随时处于受挑战的地位。第一和地位最低的猴王压力应激激素比中间的都要高，是一个U形的分布曲线。”

胡对社会阶层行为做过重要研究。在胡的办公室里，有一幅站在玻璃管上戴着皇冠的卡通小白鼠画像，就是出自这篇研究文章。胡说，大或强不一定意味着社会地位最高。即使在不像人类社会那样操控的动物世界里，动物在群体中的地位也不完全由体力或体型决定。“动物的地位很大程度上取决于它们的‘个性’，包括竞争力和坚持力等等。而人的社会经验也会在神经机制中发挥调节作用，并反馈到他的行为中。”

胡海岚团队曾进行过一组非常有趣的一束光改变“狭路相逢勇鼠胜”的戏剧性“钻管实验”。两只小鼠在一根狭促的管子里相遇，原本地位低的小鼠理所当然地后退为地位高的小鼠让路。然而，只需一束光，在生物体脑细胞中嵌入光敏蛋白基因，并用植入的光纤选择性地激活或抑制特定神经元，便可自由地控制“剧情”，让地位低的小鼠改变自我认知，英勇地将地位高的小鼠推出管道，就好像科幻片一样。

在未见到胡海岚前，对神经生物学家的印象还停留在《生活大爆炸》中谢耳朵女朋友Amy的形象，性格怪异、生活粗糙的直愣女汉子，胡海岚则颠覆了这一认知。她细和温婉，端庄得体。胡海岚自己也坦言，工作之余也会像普通女孩子一样，逛街、运动、休闲，滑雪、游泳、羽毛球、网球、瑜珈都会，游泳是她认为最好的运动。科研工作者往往处于付出大于收获的尴尬窘境，对此胡海岚并不在意，“名气并不重要，最大的成就感来自于，你是第一个发现了自然未知中某个环节的人。”