周晓辉 周晓辉团队报道一种促进肠道病原菌定植和致病力的新机制

肠上皮细胞一直在经历快速更新，从绒毛脱落的凋亡上皮细胞被来自隐窝的干细胞的分化和增殖所取代。绒毛上皮细胞的脱落是肠道动态平衡的关键组成部分，也被认为是保护肠道免受病原菌粘附和定植的天然防疫机制。这是因为病原菌可以与脱落的宿主细胞一起释放到肠道中，从而减少它们对肠道上皮的粘附。

在与宿主相互作用的长期进化过程中，肠道致病菌获得了抵抗绒毛上皮细胞脱落的机制，从而增强了其在宿主体内的定殖和致病性。最广为人知的机制是肠道病原体通过抑制凋亡细胞的凋亡和脱落，促进其在肠道内的粘附和定植。例如，幽门螺杆菌将四类分泌系统的效应分子CagA蛋白注射到上皮细胞中，抑制细胞凋亡，从而增强其在胃中的定植；志贺氏菌利用其三型分泌系统效应蛋白OspE稳定上皮细胞与基底层的粘附，防止上皮细胞脱落，增强细菌在肠道的粘附和定植。虽然我们对肠上皮细胞相对较少损伤的肠道致病菌对抗绒毛上皮细胞脱落的自然防疫机制有一定的了解，但对肠上皮细胞损伤较强的肠道致病菌如何定植的机制了解相对较少。

2020年12月21日，美国康涅狄格大学的周小慧团队和哈佛大学的研究人员在《EMBO日报》上发表了一篇名为《A弧菌T3SS效应启动子对核仁C-myc的募集:宿主细胞增殖和细菌》的论文，文章通过ial毒力揭示了肠道病原体可以利用另一种独特的机制来促进它们在肠道中的粘附、定殖和致病。

研究人员发现，副溶血性弧菌可通过促进肠道上皮细胞的增殖，增强细菌在肠道内的定植和致病性。副溶血弧菌可以通过其三型分泌系统，将其效应蛋白VgpA直接注射到上皮细胞的核仁中。在核仁中，VgpA和核蛋白EBP2直接相互作用。EBP2最早被发现是爱泼斯坦-拜尔病毒核抗原1的结合蛋白，在EBV分裂中起重要作用。在哺乳动物细胞中，EBP2与核干细胞素结合并位于核仁中。EBP2可直接与c-Myc相互作用，参与宿主细胞的增殖。

研究人员通过免疫沉淀实验发现，VgpA和EBP2的结合可以增强EBP2和c-Myc的亲和力。此外，通过荧光共聚焦观察发现，在培养细胞感染过程中，EBP2通过其与c-Myc的高亲和力将c-Myc从核仁转移到核仁。被招募到核仁中后，c-Myc可以通过增加核糖体RNA转录来促进细胞增殖。动物实验表明，VgpA位于肠细胞的核仁中，与EBP2直接相互作用，并向核仁募集c-Myc。VgpA缺陷株在感染后期肠道的定殖和致病性显著下降，证明了VgpA引起的肠道细胞增殖在病原菌的黏附、定殖和致病性中起重要作用。

总之，本研究发现，肠上皮细胞的增殖可能修复和填充受损的肠上皮，为细菌提供更多的附着点进行附着，促进致病菌在肠道内的粘附和定植。同时，VgpA促进细胞增殖的功能也为治疗与肠上皮损伤相关的疾病提供了新思路。).研究人员将从生物化学和结构生物学角度进一步阐明VgpA与EBP2相互作用增强其对c-Myc亲和力的分子机制，并通过高通量测序和蛋白质组学分析VgpA对宿主细胞核功能的全球影响。

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