蛋白组学 中国人类蛋白质组学研究新突破三大看点

新华社北京3月2日电:“发现精准治疗肝细胞癌的潜在新靶点！”——中国人类蛋白质组研究新突破的三大亮点

新华社记者陈芳、胡伟

最近，生命科学研究领域又传来了一个好消息！我国科学家通过国际权威期刊《自然》发表了蛋白质组早期肝细胞癌研究领域的突破性论文，发现了精准治疗肝细胞癌的潜在新靶点。

什么是蛋白质组学？这个发现有什么重大的科学价值？对下一步的临床治疗和药物研发意味着什么？记者首次来到北京国家蛋白质科学中心，采访了论文团队的科学家。蛋白质的组织学:解读生命之书的“解码神器”

蛋白质是遗传信息表达的“最后一公里”，蛋白质组是构成生物系统、执行生命过程的功能实体，是人类表型的直接物质基础。

蛋白质组学的概念于1995年提出，是继基因组学研究之后生命科学领域的又一重要研究方向。

论文通讯作者、军事科学院副院长贺福初院士告诉记者，蛋白质组的研究对象比基因组学更复杂，在实验设备、技术水平、数据挖掘能力等诸多方面都比基因组学面临更大的挑战。

近年来，以色谱和质谱为核心的蛋白质组学的发展，带动了蛋白质组学研究深度和广度的快速增长。

论文通讯作者、军事医学科学院研究员钱晓红表示，通过前期积累，我国在蛋白质组表达谱技术能力上已达到国际先进水平。在2009年蛋白质组国际标准物质评价中，蛋白质组织学国家重点实验室技术能力位居世界第一。

“组织学蛋白质国家重点实验室团队为蛋白质组制定了高效的预分类和检测策略，在12小时内完成了8000个人类基因产物的质谱检测，是目前世界上最快的蛋白质组鉴定方法之一。”肖说。

在上述技术积累的基础上，科技部首次整合了973计划、863计划和国际合作计划。经过几年的论证，由军事医学科学院组织学蛋白质国家重点实验室牵头，于2014年正式启动“中国人类蛋白质组计划”。

据介绍，2018年项目建成时，完成了早期肝细胞癌及癌旁组织、弥漫性胃癌及癌旁组织、肠型胃癌及癌旁组织、肺腺癌及癌旁组织、胰腺导管腺癌及癌旁组织、食管鳞癌及癌旁组织、结肠腺癌及癌旁组织、肾透明细胞癌及癌旁组织的建设。数据量达到45.6TB，高置信度定量鉴定人表达蛋白。

寻找新目标:破解“癌症之王”的方法

肝癌常被称为“癌中之王”。根据2018年全球肿瘤统计，全球肝癌发病率排名第五，死亡率排名第二。

“如何准确识别这一批预后不良的早期肝癌患者，并提供有效的靶向治疗，是当今世界肝癌早期诊断和早期治疗剩下的‘硬骨头’。”该报记者、复旦大学附属中山医院院长贾凡院士说。

本文根据101例早期肝细胞癌患者的蛋白组数据和配对的邻近组织样本，研究者将早期肝细胞癌患者分为3个蛋白组亚型，不同亚型的患者预后特征不同，因此术后需要不同的治疗方案。

该论文的第一作者、军事科学院军事医学科学研究所研究员蒋英表示，第一类患者只需要手术，以防止过度治疗；第二类患者需要手术加其他辅助治疗；第三类患者占30%，复发和死亡的风险系数最高。

研究人员发现，在第三类患者的蛋白组数据中，胆固醇代谢途径被重新编程，高表达的胆固醇酯化酶作为候选药物，预后风险最差。通过抑制候选药物靶点——胆固醇酯化酶SOAT1，可以降低质膜上的胆固醇水平，有效抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。

开放药剂学:为抗癌新药开发提供重要基础

肝细胞癌是各种组织学上不同类型的原发性肝脏肿瘤的总称，包括肝细胞癌、肝内胆管癌、肝母细胞瘤等。其中，肝细胞癌约占原发性肝癌的90%。

从2007年到2017年，索拉非尼是唯一一种治疗肝细胞癌的化疗药物，对于这类患者来说是极其稀缺的。

近年来，多种药物在肝癌ⅲ期临床研究中取得了良好的效果。此外，免疫治疗中的部分PD-1抑制剂已进入肝细胞癌III期临床实验研究。

贾凡表示，虽然新药的临床应用给肝癌患者带来了希望和曙光，但这些药物都是针对晚期肝癌患者的靶向药物，有限的药物种类和疗效无法满足肝癌患者的临床需求。

“为了改善肝细胞癌患者的生活条件，进一步扩大受益人群，迫切需要开发新的肝细胞癌药物干预靶点，尤其是早期治疗策略。”贺福初说。

中国科学家另辟蹊径，通过“中国人类蛋白质组计划”，对以肝癌为代表的各种人类肿瘤进行了全面深入的蛋白质组分析，初步建立了中国主导的蛋白质组驱动的精准医学。

何福初表示，与基因组学驱动的第一代精准医学相比，蛋白质组学驱动的精准医学属于第二代精准医学，蛋白质组学对早期肝癌治疗靶点的发现和验证开启了精准医学的新阶段。

此次，研究人员通过进一步研究发现，SOAT1的小分子抑制剂Avamable对肝癌患者的人肿瘤异种移植模型具有良好的抗肿瘤作用，表明Avamable有望成为肝癌预后不良患者潜在的靶向治疗药物。

研究团队还首次发现胆固醇代谢途径重编程与肝细胞癌之间的直接联系，证实了胆固醇酯酶在肝细胞癌发生中的重要意义。

　　“借助患者群蛋白质组学海量数据，我们发现胆固醇酯化酶可用于早期肝癌的分型、预后及靶向治疗，其蛋白质的高表达在头颈癌、胃癌、前列腺癌、肾癌和甲状腺癌中均和患者的较差预后正相关，为发展新型抗癌药物提供了重要基础。”贺福初说。