昼夜颠倒 长期昼夜颠倒有什么危害 这8张图告诉你

原创 彭昕 医学界肿瘤频道

长期上夜班的医生怎么办？

若要问医生们这个行业中最不喜欢的一点，要值夜班这一点一定是榜上有名。但是没有办法，病人们需要24小时的照料。尤其是心脑血管相关疾病，如心衰、脑梗、脑出血，常常喜欢夜半时分悄然而至，令人焦头烂额。

疾病不可避免，只能靠医生坚守岗位，为人民生命保驾护航。但是谁能想到这些长期的夜班会成为医生长寿的绊脚石。

在开始本文之前，让我们先做一点研究:

接下来，让我们回归正题。

近日，《自然通讯》发表文章，提示慢性昼夜节律紊乱可通过调节肿瘤的干细胞特性和免疫微环境引起乳腺癌转移。本研究主要在小鼠中进行，从肿瘤起始潜能、干细胞特征、扩散转移、肿瘤微环境和基因表达等方面研究慢性昼夜节律紊乱对乳腺癌转移的影响。

图1《自然通讯杂志》慢性昼夜节律紊乱可调节肿瘤的干细胞特性和免疫微环境，从而引起小鼠乳腺癌转移

研究人员将有自发性乳腺癌倾向的青壮年小鼠分为两批：

正常条件下模拟一批，即每24小时包括12小时光照和12小时黑暗环境；

另一批则每隔一天减少8小时的黑暗环境，整个过程持续10周。

通过评估这些小鼠的运动活动和体温，证明该模型可以很好地模拟长期轮班工作的昼夜节律紊乱。通过荧光素酶活性成像每两周监测一次原发肿瘤的生长。在16周龄时，处死小鼠进行相关测试。

主要研究结果

1.慢性昼夜节律紊乱小鼠血糖水平明显下降，而胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸水平升高。同时，肿瘤发生后，肿瘤负担更重，恶性程度更高。

2. 慢性昼夜节律紊乱的小鼠的播散性癌细胞和循环癌细胞更多，骨和肺转移的概率也显着增加；

3.慢性昼夜节律紊乱也会影响光转导基因的表达。

4. 相比正常节律的乳腺癌小鼠，慢性昼夜节律紊乱的小鼠肿瘤干细胞特性更强，EMT相关基因的表达更高，乳腺球形成试验的效率也更高，具有更大的肿瘤起始潜能；

5.在慢性昼夜节律紊乱的小鼠中，支持肿瘤进展的巨噬细胞和调节性T细胞数量增加，而抑制肿瘤的浸润性CD8+ T细胞数量减少，肿瘤微环境表现为免疫抑制。

6. 慢性昼夜节律紊乱也改变了乳腺癌小鼠的细胞因子-趋化因子网络。

接下来，我们将详细了解影响肿瘤发展的慢性昼夜节律紊乱的各个方面:

01

长期的昼夜节律紊乱会导致代谢状态的改变、更高的癌症风险和更重的肿瘤负担

昼夜节律紊乱与正常昼夜环境组小鼠的体重和外周血细胞计数情况相似，但慢性昼夜节律紊乱的小鼠血糖水平明显降低，总胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸的水平升高，出现了一定程度的代谢紊乱，相比正常昼夜环境的小鼠更容易出现代谢疾病。

图2正常昼夜节律组和昼夜节律紊乱组血糖、总胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸水平的比较

在早期，小鼠体内成像结果显示，肿瘤的发生没有显着差异。在肿瘤发生后，随着年龄的增长，慢性昼夜节律紊乱的小鼠肿瘤体积更大，对身体的负担更重，从分期上看恶性程度更高。

图3正常昼夜节律组和昼夜节律紊乱组小鼠肿瘤负荷的比较

02

昼夜节律紊乱导致肿瘤转移的可能性增加

骨CT和骨切片H&E染色结果显示，慢性昼夜节律紊乱的小鼠骨组织中播散性癌细胞增加。同时肺转移的概率也从28%上升至52%，肺部转移灶的数目也增加了。

图4正常昼夜节律组和昼夜节律紊乱组小鼠的骨转移和肺转移

03

昼夜节律紊乱引起光转导基因表达的改变

表达量改变的基因主要富集在光转导和视紫红素介导的信号通路。这些数据表明，昼夜节律紊乱对与光感知和光信号转导功能有关的基因表达有很强的影响，即使在那些没有直接暴露于光或不知道对光刺激有反应的组织中也是如此。

图5昼夜节律紊乱小鼠光转导基因表达的变化

04

昼夜节律紊乱的环境使肿瘤具有更强的干细胞特征

分离两组小鼠肿瘤并纯化，于培养板上培养，对比两组形成肿瘤球的能力，发现昼夜节律紊乱组乳腺球形成的效率更高。将两组分离的肿瘤细胞注射到小鼠乳腺脂肪垫，对比其形成肿瘤的能力，显示昼夜节律紊乱组肿瘤细胞在乳腺形成肿瘤的效率更高、干细胞特性更强。

图6正常昼夜节律组与昼夜节律紊乱组乳腺脂肪垫肿瘤形成能力的比较

05

昼夜节律紊乱导致免疫微环境倾向于免疫抑制

除了肿瘤细胞本身，肿瘤周围环境也发生了改变。昼夜节律紊乱的乳腺癌小鼠有更多的免疫抑制相关的巨噬细胞浸润。

图7正常昼夜节律组和昼夜节律紊乱组cd11b+MHC ⅱ lowtam数的比较

而对肿瘤有抑制作用的浸润性CD8+ T细胞减少，纵容肿瘤发展的调节性T细胞增加。

图8正常昼夜节律和昼夜节律紊乱小鼠CD8+ TIL和CD4+FoxP3+Treg的比较

06

慢性昼夜节律紊乱改变细胞因子-趋化因子网络

在原发性肿瘤细胞中，CXCR4+细胞数量显着增加；在肿瘤浸润细胞中，CXCR2+细胞数量也显着增加。昼夜节律紊乱通过干扰白细胞的日活动，减少这些细胞在循环中的日总数量，从而减弱对肿瘤部位的免疫浸润。而利用CXCR2抑制剂SB265610可以纠正长期昼夜节律紊乱对乳腺癌细胞扩散和转移的影响。

图9正常昼夜节律组和昼夜节律紊乱组小鼠原发肿瘤细胞CXCR4和肿瘤浸润免疫细胞CXCR2的表达

总结

既往研究证明，慢性昼夜节律紊乱对小鼠乳腺癌的发生有影响，本研究进一步表明，昼夜节律紊乱不仅影响乳腺癌的发生，还影响其扩散和转移，使其更容易形成免疫抑制的肿瘤微环境。

不仅如此，慢性昼夜节律紊乱对于肺癌、肝癌以及肠道慢性炎症均有不同程度的影响。

2007年，国际癌症研究机构将“轮班工作导致的昼夜节律紊乱”列为可能的人类致癌物，并将其归类为2A类。

医生们经常暴露在充满病菌的环境中，要“出淤泥而不染”已经很不容易了，长期昼夜颠倒还导致罹患肿瘤和其他疾病的风险急剧上升，生生熬成了一个高风险行业。

想要避免这些情况，当然是老套的内容，调整作息时间，尽量保证充足的睡眠时间等等。如果癌症不幸发生，其他文章也有说，你也可以服用CXCR2抑制剂SB265610进行抢救。不过，没必要担心，更重要的是保持一个快乐积极的心情~

参考文献:

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范戴克，K.C .，等，慢性交替光照周期增加小鼠乳腺癌风险。Curr Biol，2015年。25:第1932-7页。

Chan, A.B. and K.A. Lamia, Cancer, hear my battle CRY. J Pineal Res, 2020: p. e12658.

Pagel，r .，等，昼夜节律紊乱破坏组织稳态，加剧肠道慢性炎症。Faseb j，2017。第4707-4719页。

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本文开篇:医学癌症频道

本文作者：彭昕

负责编辑:莎伦

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