乳腺癌内分泌治疗 了解这五大点 打赢乳腺癌内分泌治疗“持久战”

每一个进入内分泌治疗阶段的乳腺癌患者都会面临副作用反弹的挑战。有的人退缩了，有的人在这条路上英勇奋战，最终康复。

其实治疗路上遇到的困难，都有相应的解决办法。大多数人半途而废是因为他们不了解这种疾病。本文将全面解读乳腺癌内分泌治疗的常用药物及不良反应，知己知彼，百战不殆！

常用药物

1.抗雌激素药物

属于这一类的主要药物是他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群。

三苯氧胺是早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗的基础药物，适用于雌激素受体阳性和孕激素受体阳性的患者，辅助化疗后依次使用。此外，TAM还用于复发性和转移性乳腺癌的抢救治疗以及高危健康女性的预防性用药。

表1他莫昔芬等抗雌激素药物的部分药代动力学参数

TAM常用于口服，每日两次，每次10mg，或每次20mg，每日一次。雌激素会影响本品的治疗效果。

注意事项:抗酸剂、西咪替丁、雷尼替丁等。能改变胃内的pH值，并使本品肠衣提前分解，从而能刺激胃。如果患者有骨转移，应在治疗早期定期检查血钙。肝功能异常者慎用。

不良反应一般包括乏力、面部潮红、皮疹、阴道干燥、阴道出血等。不太常见的有厌食、恶心、腹泻、出汗、体重增加和静脉血栓形成等。警惕长期用药可能出现的不良反应，如眼部毒性、血栓形成增加和子宫内膜增厚

托瑞米芬是他莫昔芬的氯乙基衍生物。它的主要优点是脂肪肝的发病率低，可以改善高脂血症而不增加子宫内膜癌的风险。通常用量为60毫克，一天一次。不良反应一般较轻，有面部潮红、多汗、恶心、白带增多、头晕、水肿和呕吐。

氟伐他汀是一种雌激素受体下调药，是继非甾体类芳香化酶抑制剂治疗复发和转移性乳腺癌失败后的又一内分泌治疗药物选择。

2.芳香酶抑制剂

AIs可分为甾体类和非甾体类药物，阻断雄激素向雌激素的转化，降低血液循环中雌激素的水平。

第一代amramide和第二代fulvestrant现在很少使用。近年来，相继开发了第三代AIs来曲唑、阿那曲唑和依西美坦。

表2第三代人工授精的药理特点和临床应用

第三代AIs是绝经后复发转移性乳腺癌内分泌治疗的首选。在TAM治疗失败的复发性和转移性乳腺癌的二线治疗中，它比醋酸甲地孕酮更有效。这些药物高度选择性抑制芳香化酶，特异性强，副作用显著降低，主要包括面部潮红、恶心、乏力、出汗增多、头晕、呕吐、头痛、腹泻、骨痛、体重增加、潮热等。

研究表明，在耐受性方面，接受AIs治疗的绝经后患者子宫内膜癌、血栓性疾病、脑血管意外、阴道出血和阴道分泌物增多的发生率明显低于接受TAM治疗的患者，但肌肉关节疼痛和骨折的发生率高于TAM。

表3第三代人工授精药物的部分药代动力学参数

3.黄体酮药物

目前普遍认为甲羟孕酮和甲羟孕酮是有效的。一般作为晚期转移性乳腺癌的二线治疗，老少皆宜。严重肝肾功能障碍及高钙血症患者禁用。

每次MPA 500mg，每天1-2次，数据显示每天连续口服1000mg疗效最佳。但大剂量MPA可引起体重增加，少数患者可出现恶心、呕吐、乏力、阴道出血、血小板减少、药物性肝炎、震颤、库欣综合征等。

*注:库欣综合征是由各种原因引起的肾上腺皮质长期分泌糖皮质激素引起的临床综合征，主要表现为满月、血性外观、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。

4.左-右类似物

卵巢去势药物，如戈舍瑞林和亮丙瑞林，克服了手术和放疗的副作用，更容易被年轻患者接受。

腹部皮下单剂量3.6mg，每28天注射一次。不良反应包括潮红、多汗、性欲下降、头痛、情绪变化、阴道干燥和乳房大小变化。在治疗初期，患者会有症状加重，可以进行症状治疗。

常见不良反应

01骨不良反应

由于雌激素水平的降低与骨折风险的增加显著相关，正常绝经后女性的自然骨折风险是男性的两倍。与无瘤女性相比，乳腺癌幸存者骨折的风险增加了31%。

三苯氧胺具有雌激素样作用，因此对骨有保护作用，而第三代芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等会导致骨丢失、骨质疏松和骨折发生率增加。

对于患有严重骨质疏松症的乳腺癌患者，由于雌激素禁用，目前常用双膦酸盐。

近年来，针对新的骨代谢途径开发了一种新药地诺单抗，可以抑制破骨细胞的活性。与安慰剂相比，地诺单抗能显著改善乳腺癌患者的骨密度。

根据美国临床肿瘤学会《乳腺癌患者骨健康评估与治疗指南》，乳腺癌患者骨质疏松的高危因素包括:

65岁以上的女性；

女性，60~64岁，有家族史，体重

用芳香酶抑制剂治疗的绝经后妇女；

接受治疗导致过早绝经的妇女。

建议用双能X线骨密度仪扫描髋部和/或脊柱，对高危患者进行骨密度筛查。

中国抗癌协会2019年乳腺癌诊疗指南和规范中，建议使用芳香化酶抑制剂的患者每12个月监测一次骨密度，并对骨密度进行评分:

T

-2.5≤T≤-1.0，服用维生素d和钙片，可考虑双膦酸盐；

t评分>-1.0，不推荐双膦酸盐。

02.关节肌肉症状

据报道，在接受芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者中，骨骼、关节和肌肉疼痛的发生率最高可达60%，停药比例可达20%。也有一些患者的疼痛症状随着用药时间的延长而缓解。

因此，在芳香化酶抑制剂治疗前和治疗过程中，应评估患者的骨和关节肌肉症状，排除骨转移、骨关节炎和类风湿性关节炎引起的疼痛。

对于芳香酶抑制剂引起的疼痛:

轻度者可补充维生素D和钙，并进行适当的体育锻炼；

疼痛明显的患者可服用非甾体抗炎药；

也可以考虑给患者3-4周的药物假期，即停药一段时间。

另外，由于三种芳香化酶抑制剂的作用机制并不完全相同，我们也可以考虑改用其他作用机制的内分泌药物。

03.妇科不良反应

由于三苯氧胺具有雌激素样作用，长期使用可能会出现一系列不良反应，子宫内膜癌可能发生严重，但发病率较低。因此，长期使用TAM的月经过多乳腺癌患者应定期进行超声检查子宫内膜厚度，必要时应对增厚的子宫内膜进行治疗。

对接受TAM治疗的35-65岁乳腺癌患者进行问卷调查，结果显示，不依从性的主要原因是药物不良反应，如潮热、盗汗等。因此，建议针灸治疗或调整生活方式。

如果症状严重，可以使用药物治疗，并给予选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如文拉法辛，以缓解潮热。还可以选择植物药物，如升麻的异丙醇提取物，通过调节神经递质来缓解更年期症状。

与TAM相反，芳香酶抑制剂对这些妇科问题的发生率较低，这些问题通常伴有阴道干燥和性欲下降。

04心血管系统的不良反应

乳腺癌患者的死亡原因可能是癌症复发或心血管疾病。胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低都是心血管疾病的危险因素。

研究表明，他莫昔芬可以降低低密度脂蛋白和总胆固醇水平，但会增加中风和静脉血栓形成的风险。

目前，芳香化酶抑制剂对乳腺癌患者血脂水平的研究结果存在争议。

芳香化酶抑制剂对心血管系统和脂质代谢的影响有待进一步研究。主要治疗是监测患者的血压、血脂等指标。出现异常时，要及时与心血管医生沟通，处理相关症状。

结论:

目前，循证医学证据支持乳腺癌术后内分泌治疗的时限为5~10年，内分泌治疗的长期性表明重视其不良反应的重要性。每位乳腺癌患者出院后应密切观察治疗过程中的不良反应，及时与医生沟通，以免因沟通不畅影响用药依从性，可能导致肿瘤复发。只有充分重视长期内分泌治疗的不良反应，进行科学管理，乳腺癌患者才能获得更长更好的生命！

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