基因修复技术 华人科学家从原子级别破解DNA如何修复 癌症治疗又有新可能

人类基因组包含约31.6亿个DNA碱基对，这些碱基对存储着生物体赖以生存和繁殖的遗传信息。因此，细胞保持DNA分子的完整性是非常重要的。脱氧核糖核酸指导身体细胞如何运作。当DNA被破坏或破坏时，各种细胞会在没有领导者的情况下混淆。

DNA损伤是指在DNA复制过程中，核苷酸序列发生永久性改变，从而导致遗传特征发生改变的现象。DNA双链断裂是指双链DNA分子的两条单链在同一位置被切割，是细胞毒性较高的DNA损伤最严重的形式。对于单倍体细胞来说，DNA双链断裂的发生是一个致命的事件。DNA双链断裂可以诱导DNA修复。修复方式可以在断裂位点插入或删除基因，也可以在整个DNA单链上重新排列基因。当染色体重组发生时，灾难性的变化可能会导致癌症。

虽然身体可以自动有效地处理和修复受损细胞，但人们对DNA修复和重组的机制了解仍然有限。2021年4月14日，来自西北大学的中国科学家何源博士和他的研究团队在《自然》杂志上发表了一篇研究论文，为蛋白质如何从原子水平协同识别和修复DNA双链断裂提供了新的见解。

何源团队的研究人员利用冷冻电镜成像技术，成功地观察和可视化了DNA损伤感知和修复的神秘循环，从原子水平上可视化了DNA双链断裂的修复过程。低温电子显微镜的发明获得了2017年诺贝尔化学奖，这意味着在传统的透射电子显微镜上增加了低温透射系统和低温抗污染系统，从而可以在超低温下对样品进行形貌研究。相关的仪器，称为低温电子显微镜或低温电子显微镜，在探索生物大分子的结构和揭示其功能方面极其重要。由于该技术在动态力学成像方面远优于其他结构生物学技术，研究人员可以获得原子分辨率的大分子结构三维图像。

“有许多因素共同作用完成DNA修复过程。在冷冻电镜成像技术出现之前，试图理解这个复杂的系统是如何协同工作的，就像盲人触摸图像一样，”本文作者何源博士说。“我们采取最直接的方法来理解和解决这个问题:直接观察蛋白质识别和修复DNA双链断裂的过程。”

该论文的第一作者陈思宇博士补充道:“我们回答的问题既基本又简单:当DNA双链断裂时，蛋白质如何将它们重新连接在一起？”

DNA双链修复重组需要存在未切割的双链DNA拷贝，它将作为修复模板。模型的研究结果表明，在某些情况下，DSB识别复合体的两个副本可以组合在一起，并桥接DSB作为一个复杂的信号来吸引其他因素来破坏网站。在另一种基本状态下，蛋白质用连接酶重新连接两条脱氧核糖核酸链，以封闭间隙。

▲实验室制作的修复路径模型展示了DNA在不同状态下是如何桥接和排列的:

当DNA蛋白质结构的底部受到压力时，DNA链连接得非常紧密；一旦这部分恢复到更松弛的状态，分子运动就会将两条DNA链连接在一起。

从分子水平到原子水平理解DNA修复可能有助于研究人员了解人类细胞对癌症化疗和放疗的反应和恢复，甚至可能在改进癌症治疗方法方面带来新的突破。未来的研究可能会基于这项研究开发出更有针对性的癌症治疗方法。

来源:中外医学新闻