整合素 IBD治疗迈入新征程，生物制剂时代更需强调精准治疗｜DDW2019

关键词：IBD，淋巴细胞，迁移，整合素，α4β7

5月18日，一年一度的国际消化领域的盛会美国消化系统疾病周在圣地亚哥盛大开幕。会上，关于生物制剂时代下的炎症性肠病的管理这一话题，引起了中外学者的广泛关注。

IBD的治疗药物，过去以全身性的免疫抑制药物为主，例如糖皮质激素、免疫抑制剂、抗-TNF药物等。近年来，多种全新作用机制的药物开始用于IBD的治疗，其中最受关注的一类药物，通过干预淋巴细胞的肠道迁移，在治疗有效性和安全性方面取得了突破性进展。

深入分析IBD发病机理

控制淋巴细胞迁移是关键

IBD是一种肠道免疫性疾病，患者免疫应答异常导致肠道组织的破坏，具有慢性、复发性等特征。自上世纪90年代以来，诸多基础科学研究逐渐从分子层面揭示了IBD的发病机理，发现T细胞向肠道的迁移增加是IBD患者异常免疫应答的关键。在肠相关淋巴组织的影响下，淋巴细胞会黏附和停留在血管内皮上，经活化后穿越血管壁，向外迁移至肠黏膜，进入肠道组织。活化的淋巴细胞进入组织之后，会释放多种炎症因子，诱发和加重炎症反应，从而造成肠道组织的炎症性破坏。

由此可知，淋巴细胞迁移是IBD发病的重要机制。如何控制淋巴细胞向肠道的迁移，成为IBD治疗药物研发的热点。­

淋巴细胞由循环系统迁移至肠道组织引发炎症，必须首先完成一系列动作。首先，它要依靠自身的粘附蛋白，与血管内皮上的粘附受体形成稳定的结合，从而吸附在血管内皮上，并沿着血管内皮滚动。滚动过程中，淋巴细胞受到趋化因子的刺激，实现活化。最后一步，活化后的淋巴细胞在整合素的介导下，最终会停留在血管内皮上，穿过血管内皮迁移进入肠道组织。

在整个淋巴细胞向肠道迁移的复杂生物学过程中，整合素发挥着极为关键的作用，扮演着淋巴细胞“指路人”的角色，控制着不同类型淋巴细胞的去向。

整合素扮演重要角色

成为新药研发突破口

基于整合素在肠道炎症发生机制中的关键作用，当前的大量新药研发均整合素为突破口，阻止淋巴细胞在血管内皮上停留，遏制淋巴细胞向消化道迁移，从而达到抑制炎症反应的目的。

实际上，整合素是一个复杂的蛋白家族，表达在淋巴细胞表面，是一种跨膜糖蛋白二聚体，尤其在T细胞表面广泛表达。所有的整合素均由一个α亚基和一个β亚基组成。整合素二聚体的不同组合方式，衍生出不同的类型。目前已知的整合素多达24种。

整合素由1个α亚基1个β亚基组成。整合素二聚体的不同组合方式，衍生出不同的类型。淋巴细胞通过表达不同类型的整合素，决定其组织特异性的迁移去向。

在淋巴细胞未被趋化因子激活之前，整合素处于“关闭”状态，无法与血管内皮的配体相结合，发挥生物学作用。当淋巴细胞被激活之后，细胞表面整合素的构象会发生变化，转变为“打开”的构象，可以与血管内皮的黏附分子发生相互作用，从而使淋巴细胞减速并固定在血管内皮上，进一步迁移到肠道组织诱发局部炎症反应和组织破坏。

也就是说，即使淋巴细胞由于趋化因子的诱导而活化，但只要能阻止和干预整合素的构象由“关闭”转变为“打开”，使之不能发挥生物学作用，阻止淋巴细胞的黏附、固定和迁移，就能阻断肠道局部炎症反应的发生和发展。

基于炎症反应的发生机制，通过整合素这一关键点，巧妙地阻止淋巴细胞向炎症部位的迁移，这一思路的提出为IBD新药研发提供了新的思路。

淋巴细胞处于未活化状态，整合素蛋白构象处于“关闭”状态

淋巴细胞表面的整合素被激活，蛋白构象转变为“打开”状态

疗效安全难以兼顾

新药研发遭遇挫折

以整合素为靶点的创新作用机制，大量药物研发的项目启动，涉及不同的整合素靶点。在此期间一些创新性药物脱颖而出，迅速观察到了较好的临床疗效，并开始应用于临床治疗。

抑制淋巴细胞迁移为机制药物研发时间表

最早一批在研发进程中脱颖而出的药物，是反义寡核苷酸Alicaforsen和单克隆抗体那他珠单抗。

Alicaforsen试图从白细胞入手，通过调节内血管皮细胞整合素配体ICAM-1的表达，使得整合素无法找到相互作用的对象，达到阻止淋巴细胞迁移的目的。虽然部分早期研究观察到了一定疗效，但后续试验未能重复有效性的结果。

那他珠单抗在临床试验中表现出了治疗IBD的显著疗效，被研究者寄予厚望，于2004通过美国食品药品监督管理局快速通道审批，用于治疗多发性硬化和克罗恩病。然而，受到少见副反应进行性多灶性白质脑病的影响，那他珠单抗于2005年黯然退市，虽然由于迫切的临床治疗需求于2006年再度上市，但需要在严密监测之下才能使用。实际上，截至2010年，那他珠单抗已经引发了31例PML，欧盟至今没有批准那他珠单抗的IBD适应证。

那他珠单抗治疗IBD之所以有效，是因为它直接结合和阻断整合素。但由于对靶点的精准性不够，同时阻断α4β7和α4β1两种整合素，会带来药物副作用的风险。

阻断两种整合素为什么会导致副作用？因为淋巴细胞通过表达不同的归巢受体，决定其特异性的迁移去向。α4β1是非组织特异性整合素，阻断α4β1会影响几乎所有器官中淋巴细胞的募集，甚至连中枢神经系统也会受到影响，导致PML等副作用。

因此通过控制整合素影响淋巴细胞迁移，从而缓解IBD的药物研发进程取得了一定的成果，但没有解决靶点精准性的问题，因此在取得疗效的同时又面临着安全性的风险。

整合素是一个理想的药物靶点，但IBD革命性药物研发的进程只走了一半，还需要解决靶点精准性的问题，在保证疗效的同时解决副作用的问题，才能真正取得有价值的临床获益。

精准抑制整合素α4β7

疗效理想同时解决副作用的问题

事实上，与整合素α4β1相比，真正理想的靶点是整合素α4β7。α4β7具有肠道特异性，仅在肠道归巢的淋巴细胞B和T淋巴细胞亚群中发现，仅占全身淋巴细胞约1-3％，因此不影响正常的全身性免疫应答。

但同时，超过90％的肠黏膜淋巴细胞中都存在α4β7整合素，淋巴细胞通过α4β7整合素与其配体MAdCAM-1结合，可以实现向胃肠道的选择性迁移。

针对整合素α4β7这一IBD理想治疗靶点，研究人员开发出了另一个人源化的单克隆抗体，维多珠单抗。维多珠单抗解决了之前药物机制的缺陷问题，仅精准阻断整合素α4β7，不“误伤“α4β1。在达到IBD治疗效果的同时，又避免了PML等并发症，走完了抗-整合素药物研发的“后一半”路程，既获得了理想的疗效，同时也保障了安全性。

维多珠单抗与T细胞表面的整合素α4β7结合后，抑制其活化，从而阻止淋巴细胞向肠道迁移。该作用具有肠道特异性。

同时，得益于α4β7主要影响肠道淋巴细胞迁移的天然特性，维多珠单抗特异地与整合素α4β7二聚体结合，因此对IBD的治疗作用具有肠道选择性。从机制上做到了主要干预肠道的炎症反应，而基本不影响人体其它组织的正常免疫功能。

从机制到临床

维多珠单抗的临床研究数据

目前维多珠单抗治疗IBD的有效性和安全性，得到了多项临床研究的证实。

在克罗恩病和溃疡性结肠炎有效性方面，研究者评估了维多珠单抗在临床应答、临床缓解、黏膜愈合和长期缓解的表现。

CD患者使用维多珠单抗，能够持续改善患者在不同时间点的临床缓解率，并且帮助患者实现长期持续临床缓解。

对克罗恩病患者，维多珠单抗的临床缓解率高于安慰剂组，尤其是在之前未使用过抗-TNF药物的患者。

GEMINI 2研究和长期观察性研究发现，CD患者坚持使用维多珠单抗，能够实现长期持续临床缓解。坚持用药152周，患者临床缓解率可高达89%。

除了CD，维多珠单抗对UC的疗效同样令人满意，在临床应答、临床缓解率和黏膜愈合率等指标上具有明显的数据优势。

对于中重度溃疡性结肠炎患者，维多珠单抗的临床应答和临床缓解率高于安慰剂组，尤其是之前未使用过抗-TNF药物的UC患者。

对未使用过抗-TNF药物的UC患者，维多珠单抗实验组第6周的临床应答率高于安慰剂对照组，实验组第52周的临床缓解率也高于对照组。黏膜愈合率方面，实验组第6周为49.2%，高于对照组的25%；第52周达到60%，高于对照组的24.1%。

对于中重度溃疡性结肠炎患者，维多珠单抗的黏膜愈合率高于安慰剂组，尤其是之前未使用过抗-TNF药物的UC患者。

对使用抗-TNF失败的UC患者，实验组第6周的临床应答率高于对照组，第52周的临床缓解率也明显高出对照组。黏膜愈合率方面，实验组第6周的30.5%高于对照组的20.6%，实验组第52周的44.6%也明显高于对照组的7.9%。

疗效之外，维多珠单抗的耐受性也有保障。有学者整合了6项维多珠单抗的临床研究分析其安全性数据后发现，患者用药期间的所有感染或严重感染风险与安慰剂类似；而且发生的感染绝大多数为轻度至中度，可以继续使用维多珠单抗治疗。患者用药期间的肿瘤发生率和普通IBD患者人群也一致。

值得一提的是，截至目前尚未发现患者在用药期间发生PML的情况。

维多珠单抗在治疗IBD方面实现作用机制创新，选择性拮抗整合素α4β7精准治疗IBD，取得良好的疗效。同时不与整合素α4β1结合，解决了副作用的问题，取得IBD治疗药物研发和创新的突破。

淋巴细胞迁移-整合素-精准靶点

维多珠单抗取得突破

淋巴细胞向肠道组织迁移，是IBD的重要发病机制，其中整合素介导了淋巴细胞迁移的关键步骤。因此，以整合素为靶点的药物，已成为IBD新药研发的热点方向。

整合素α4β7的表达具有消化道的特异性，控制淋巴细胞向胃肠道的迁移，因此是药物治疗IBD的理想靶点。但精准抑制整合素α4β7而不影响其它整合素，是IBD药物研发成功的关键。

维多珠单抗实现了对整合素α4β7的精准结合，其抑制炎症的作用具肠道选择性。

目前的临床研究数据，证实了维多珠单抗治疗CD和UC的有效性，同时显示维多珠单抗具有非常突出的安全性。

参考文献：

Journal ofCrohn's and Colitis, 2018, S633–S640.

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