野生雄虫 这种虫子突变之后 竟能掌握人类长寿的秘诀

制作人:格致论坛

以下是北京大学分子医学研究所教授刘颖的演讲:

大家好，我叫刘颖，来自北京大学分子医学研究所，主要从事生命科学领域的研究。今天想和大家分享的主题叫bug解决大问题。

一个人的一生会经历一系列的阶段，比如生老病死。在我们的整个生命周期中，有许多重要的生命科学问题，这些问题非常复杂。

但对我来说，我在乎两个问题，衰老和新陈代谢。也许每个人都认为这是一个非常大的科学问题，但在我们的实验室里，我们只是用小虫子来研究人类出生、死亡和疾病的大问题。

今天，我想和大家分享我们是如何利用这些叫做线虫的虫子来研究衰老和新陈代谢的。

为什么要研究衰老？自古以来，从东方到西方，人类都在孜孜不倦地向往和追求长生不老。中国古代有这样一个童话故事，嫦娥从西王母那里偷走了丈夫索要的仙丹，于是嫦娥奔月的故事就产生了。

西方也有类似的传说。下图的名字叫青春之泉，中文名字叫青春之泉。

这幅画描绘了一个春天，你可以想象它是生命之泉。一片枯黄的落叶，落入这泉水后，可以重新变绿；或者垂死的昆虫，掉进这泉水里，可以立即飞翔；如果我们人类，尤其是老人，今年春天去洗澡，我们可以立即恢复活力。西班牙有一个探险家，因为想找到青春之泉，开始了自己的航行和探索。最后，据说他在美国佛罗里达州发现了青春之泉。

因此，我们人类一直向往长生不老。

当我的博士即将毕业的时候，我开始思考，以后我要学什么？那时候我开始对衰老产生了兴趣，我很好奇人类为什么会衰老。有什么延缓衰老的方法吗？

为什么选择线虫来研究衰老？

一些模式生物将在我们的实验室用于科学研究。下图显示了生命科学领域常见的模式生物。可以看到，从左到右，有细菌和酵母，也有线虫、果蝇、斑马鱼、老鼠和猴子。

我的课题组主要用线虫来研究衰老。为什么选择线虫？

我简单介绍一下线虫，它的学名很长，叫秀丽隐杆线虫。线虫在自然界中广泛分布，我们甚至可以在室外土壤中将其隔离。

但我们绝不能认为线虫是爬行、蠕动和恶心的虫子。其实它们很小，线虫的成虫只有一毫米左右。我们经常需要显微镜来观察线虫。

上图是我们在显微镜下看到的线虫形态。可以看出它有两种形态，大的是雌雄同体，小的是雄虫。自然界中，雌雄同体的线虫占绝大多数，98%以上的蠕虫可能以雌雄同体的方式存在。

线虫在实验室里培养得很好。我们通常使用直径几厘米到十厘米的圆形塑料培养皿。

培养时需要在培养皿中铺一层琼脂，然后在琼脂上再铺一层细菌，这样就可以培养线虫了。因为线虫以细菌为食，琼脂的存在可以为线虫和细菌提供它们需要的一些营养。我们实验室的小培养皿就是线虫的生长环境。

我为什么选择线虫来研究衰老？关键原因是它们的生命周期很短。

从下图中我们可以看到，一条线虫从卵中孵化出来，要经过4个幼虫期，分别可以命名为L1、L2、L3和L4。然后它会变成可育的成虫，线虫产卵通常需要两到三天左右。

线虫产卵期结束后，成虫慢慢进入衰老阶段，直至死亡。在显微镜下，我们可以观察到线虫的卵和幼虫。每次线虫从上一个幼虫期进入下一个幼虫期，都会蜕皮一次，然后变大，最后进入成虫期。

在实验室里，线虫培养环境的温度不同，它们的寿命也不同。例如，如果我们在20摄氏度的培养环境中培养线虫，它们的生命周期约为20天。

如果想知道某些实验条件是否能延缓线虫的衰老，可能需要一个多月的时间才能获得实验结果。然而，如果用类似的实验来研究老鼠，需要两到三年才能得到实验结果。

在常用的模式生物中，线虫在进化中处于中间位置。它们不像细菌和酵母那样低，它们也经历自己的发育、生长、繁殖和衰老过程。所以我们用线虫作为衰老模型。

从上面的视频可以看到，在显微镜下观察一只小虫，每天在显微镜下拍摄小虫，观察它的状态。

蠕虫的每个阶段都有明显的状态表现。例如，产卵期结束后，这种成虫将开始老化。当它老了，它的运动速度会明显变慢，而且不怎么动，吃东西也会明显减少。

虫子进入成年阶段后，我们每天给它拍一张照片，把它年轻时和年老时从上到下排列好。我们可以发现一个非常明显的现象。老虫明显缩短，身材缩短，皮肤皱缩，包括内部肠道等组织结构，发生了很大的变化。

线虫的衰老在许多方面与人类相似。因此，我们认为借助线虫进行衰老研究获得的研究成果可能适用于高等生物。

如何用线虫研究衰老？

我们如何用线虫来研究衰老？我们这里用的是基因突变的形式。众所周知，基因是指携带遗传信息的DNA序列，而基因突变往往发生在自然界的进化过程中。

比如我们可以看到下图的背景是灰白色，是一个灰白色的树干。仔细看，树干上还躺着一只飞蛾，这是英国非常常见的飞蛾。因为这些飞蛾的颜色和它们的树干颜色非常接近，可以避免被天敌发现而被捕食。

然而，随着英国工业革命的发展，环境污染严重，树干被污染从灰色变成了黑色。当白蛾再次趴在黑树干上时，很容易被天敌发现并吃掉，这对蛾类的生存非常不利。

有些飞蛾有基因突变，导致控制其体色的基因发生变化，使其由白蛾变为黑蛾。

从上图可以看到，图片左侧有一只黑蛾。因为这个基因的突变，它的颜色再次接近这个树干的颜色，保护色再生。因此，对于飞蛾来说，这种基因突变对它们是有利的。

因为在自然界中，这种基因突变的频率非常低。因此，在实验室中，我们经常使用化学试剂处理虫子，增加它们的突变频率。这种方法被称为化学诱变。

这一刻，我想起了小时候经常看的一部动画片《忍者神龟》。这四只忍者神龟是基因突变的产物，使它们拥有超能力。

其实在实验中，我们希望找到一些有超能力的线虫。我们关注哪些超能力？它具有延缓衰老和延长线虫寿命的超强能力。通过化学诱变产生基因突变的手段，科学家们确实发现了具有突变的昆虫可以显著延长它们的寿命。

上图为线虫的生命曲线。横坐标表示线虫的生长日期，即天数。纵坐标显示培养皿中还有多少虫子活着。

可以看出，每一个小白盒所形成的曲线就是野生型线虫在野外正常生长的生命曲线。最初几天，线虫100%存活。随着时间的推移，一些线虫开始死亡。到了大约20天，只有大约50%的线虫还活着。到了大约30天，几乎所有的线虫都已经死亡。

但是经过筛选，科学家发现了一种带有基因突变的虫子，叫做daf-2。

黑盒子里的曲线是变异蠕虫的生长曲线。可以看出，这种蠕虫的寿命明显延长。直到80天左右，这些昆虫才全部死亡，寿命延长到2.5倍。

除了daf-2，科学家实际上还筛选了其他一些基因。

例如，其中一个基因被称为eat-2。下图所示的白色方框依然是野生型蠕虫的正常生长曲线，其他四组均有eat-2基因突变。从图中可以明显看出，四种突变线虫的生长曲线中eat-2基因的突变也和daf-2基因一样延长了线虫的寿命。

在我们的汉语词汇中，“吃”这个词实际上是“吃”的意思。eat-2基因突变的结果是什么？也就是线虫吃得少，这间接模拟了一种限制热量的进食，通俗来说就是要饮食得当。

因此，在线虫身上的这一发现告诉我们，适当的饮食或热量限制可以延长一个物种的寿命。

线虫的发现是否适用于高等生物？另一组科学家在猴子身上做实验。如果你刚看到上图的两只猴子，我想你的第一印象可能和我的一样，你会觉得右边的猴子明显比左边的猴子老。

但是他们的年龄几乎一样。左边的猴子25岁，右边的猴子26岁。它们之间的主要区别是，左边的猴子每天吃的食物大约是右边猴子的一半，也就是说，它吃的是热量限制饮食。

因此，从实验结果可以看出，高等生物适度节食也可以延年益寿。

线虫代谢的研究

现在我们谈谈饮食，饮食与身体代谢密切相关。我们应该如何用线虫来研究新陈代谢？

我很关注新陈代谢，也很好奇我们在吃食物的时候是如何感受到这些营养物质的存在的。在紧急情况下，如何启动我们的合成代谢并储存这些营养物质？

人饿的时候身体是怎么感觉到饿的，从而开始分解代谢。比如分解脂肪为身体提供能量，这些过程是如何实现的？

在我自己的研究小组中，我们仍然使用这个小bug进行研究。因为线虫可以非常聪明地感觉到自己的饥饿，并开始分解体内储存的脂肪。

在我们的实验室里，我们使用了一种叫做油红O的染料来染色线虫的脂肪。

上图左侧这组线虫是正常取食的线虫，其脂肪染色即红色比较深，说明此时其体内储存了大量的脂肪。如果我把这只虫子饿12个小时，它就会变成右边的那群虫子，说明它知道这个时候饿了，然后开始分解自己的脂肪，染红的部分变浅了。

我们可以从下图看到这些饥饿昆虫的基因表达水平。这些与脂解相关的基因表达增加，表明这些基因开始发挥作用，促进脂解。

我们用线虫进行研究，主要是依靠它的两个研究优势。其中一个优点是，我们可以通过一种叫做显微注射的技术很容易地制造转基因线虫。

如上图所示，我们修复了bug，用一根很细的玻璃针扎进去，针尖一直扎进它的性腺。这时候，要表达的特定DNA从针的另一端注入，这样这种虫子产生的下一代就可以表达基因。

线虫的另一个研究优势是它们是透明的，所以我们可以直接在显微镜下观察它们。例如，我们可以在显微镜下直接看到每个细胞分裂是如何发生的。

通过研究线虫的两大优势，我们课题组建立了转基因昆虫来研究脂肪分解。简单地说，我们在促进脂肪分解的基因上附着了一种绿色荧光蛋白。当蠕虫饥饿时，它需要促进脂肪分解，此时，它会上调脂肪分解基因的表达，同时相应的绿色荧光蛋白也会高度表达。

下图左边那组昆虫，也就是正常进食的昆虫，绿色荧光不会表达，也不会变亮。然而，如果这些虫子饿了12个小时，它们需要分解脂肪，所以同时会产生绿色荧光。在显微镜下，我们可以看到这些虫子变得更亮了。

因此，我们仍然可以利用这些转基因昆虫来研究化学诱变引起的基因突变，或者观察哪些基因被基因敲除而突变或缺失。

即使虫子正常进食，也能启动脂肪分解的过程。通过这样的研究，我们发现了一种叫做HLH-11的基因。当这个基因被敲除时，可以看到所有相当于控制线虫体内脂肪分解的基因在表达水平上都变得更高，并且在下图中全部变红。红色表示其表达越来越高。

此外，我们可以通过技术手段直接监测线虫体内各脂肪分子的含量。

如你所见，下图中的每个点代表了每种脂肪的分子。对于基因敲除bug，所有的点都向左移动，表示所有的脂肪含量都在减少。

同时，我们也发现我们的研究同样适用于高等生物，因为高等生物中存在着与线虫功能相同的同源基因。所以我们在体外培养了我们的人类肝细胞，并敲除了我们发现的基因。

下图左侧为正常人肝细胞。如果我用油红O染色脂肪，可以看到这些细胞中有脂滴，证明这些细胞有大量的脂肪堆积。但当我把发现的基因敲除后，就变成了下图右侧的一组细胞，基本上没有脂滴存在，这些细胞中的脂肪已经被分解了。

如果我们以后能通过这些方式增加脂肪的分解，有没有可能在正常进食的同时激活自己的脂肪分解呢？如果能够实现，我想也许减肥不再是问题。谢谢大家！

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