二甲双胍的作用 降糖又抗癌 二甲双胍为何如此优秀

原创 粗人 医学界癌友会

最近发现二甲双胍对KRAS突变的晚期转移性结直肠癌患者具有抗肿瘤活性，机制研究表明突变的KRAS基因在其中发挥重要作用。

数据显示，对于转移性结直肠癌患者，一线奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗联合表皮生长因子受体靶向治疗可以将中位总生存提高2年以上。约有30%-50%的CRC患者携带KRAS体细胞突变，而一旦出现KRAS突变，抗EGFR治疗就会耐药。

反EGFR治疗无效，

KRAS突变的mCRC患者怎么办呢？

别担心，广州中山大学的研究人员最近在PNAS发表了一项研究，告诉我们二甲双胍已经开始起效了！

二甲双胍是治疗二型糖尿病糖尿病的一线药物，可降低血糖水平，改善胰岛素敏感性。二甲双胍已被证明通过多种机制发挥抗癌作用，包括激活AMP激活的蛋白激酶、失活mTOR、抑制MEK/ERK和PI3K/AKT信号通路。同时，越来越多的证据表明二甲双胍不能改善mCRC患者的预后。

二甲双胍到底能不能对mCRC患者产生治疗作用？机制如何？出了这么大的事情科研人员绝对不会坐视不理，于是便有了后续深入的研究。

研究人员通过对2335例mCRC患者的生存数据进行分析，发现使用二甲双胍降糖的患者OS较无糖尿病的患者延长了17.5个月，而使用其他方法降糖的患者预后较无糖尿病的患者没有明显改善。

同样是降血糖，

为什么二甲双胍这么好？你也可以顺便治疗肿瘤。

研究者推测mCRC患者预后的改善不是因为降血糖，而是因为二甲双胍的其他作用！

经过分层分析，研究人员发现二甲双胍只对KRAS突变的mCRC患者有效。如下图B-E所示，在KRAS突变的mCRC患者中，使用二甲双胍可显著提高患者的OS和无进展生存期，但在KRAS野生型患者中未见此现象。

二甲双胍等降糖药在KRAS突变/野生型mCRC中的K-M曲线

研究者随后进一步建立不同KRAS状态的CRC小鼠PDX模型，从体内外验证二甲双胍的作用。

突变型KRAS的二甲双胍能抑制PDX小鼠肿瘤体积的增长和肿瘤细胞的增殖，但在野生型中不明显。

在随后的细胞活力测试中，几种不同KRAS突变的CRC细胞系的细胞活性均受到了二甲双胍的抑制，而KRAS野生型细胞系无明显变化。

进一步表明二甲双胍对KRAS突变的CRC肿瘤有抑制作用！

小鼠PDX模型表明只有突变型KRAS受到二甲双胍的抑制

为什么二甲双胍

那能抑制KRAS突变的CRC肿瘤细胞呢？

研究者进一步通过细胞学及小鼠PDX模型发现，KRAS突变CRC细胞竟然把大量二甲双胍偷偷存在细胞内，而KRAS野生型则没有这个能力！

二甲双胍这么容易被肿瘤细胞困住？作者发现编码通道蛋白MATE1的基因在KRAS突变型结直肠癌细胞中低表达。经过一系列重组质粒转染、基因敲除和测序，发现突变株KRAS通过上调DNA甲基转移酶1的表达，从而下调MATE1的表达，使MATE1蛋白启动子高度甲基化。

二甲双胍在KRAS突变型结直肠癌细胞中的积累显著增加

由于MATE1蛋白参与二甲双胍向细胞外的转运，下调MATE1后，二甲双胍被更多的留在了肿瘤细胞内！

由于二甲双胍在CRC细胞中积累，所以不会闲置。二甲双胍通过抑制RAS/ERK和AKT/mTOR信号通路抑制CRC细胞增殖。这正是我们在文章中开始看到的二甲双胍的抗肿瘤作用！

简单总结一下， CRC细胞通过突变的KRAS上调了DNMT1的表达，进而抑制了MATE1蛋白的表达，由于MATE1负责向细胞外排放二甲双胍，因此二甲双胍被更多地留在了肿瘤细胞内，最终二甲双胍通过抑制RAS/ERK以及 AKT/mTOR信号通路抑制了肿瘤细胞的增殖，表现出抗肿瘤活性！

你想问野生型KRAS患者是否被单独留下？作者指出，使用MATE1抑制剂可考虑提高肿瘤对二甲双胍的敏感性，这可能成为未来的治疗策略和研究方向。

参考文献：

谢军，夏升，向伟，等:二甲双胍通过沉默MATE1通过细胞内积累选择性抑制KRAS突变的转移性结直肠癌。美国国家科学院学报，2020

本文首发：医学界癌友会

作者:小丑

责任编辑：Sharon

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原标题：《降糖又抗癌，二甲双胍为何如此优秀？》