顺尔宁引起白血病 黑框警告 孟鲁司特钠可引起严重精神健康不良反应

2020年3月4日，美国FDA宣布，要求加强对使用抗哮喘、抗过敏药物孟鲁司特引起的神经/精神系统不良反应的警示。在“药物安全性和有效性”一栏，要求在孟鲁司特钠说明书中增加精神健康严重不良反应黑框警示，建议限制其在过敏性鼻炎中的使用。

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本文简介

1.临床常用的孟鲁司特有哪些特点？

2.孟鲁司特的药理作用是什么？

3.孟鲁司特在临床上用于哪些疾病？

4.孟鲁司特可能引起的神经/精神不良反应有哪些？

5.孟鲁司特引起的严重神经/精神不良反应发生率有多高？

6.综上所述，孟鲁司特安全吗？

7.服用孟鲁司特后注意到孩子有异常行为或情绪怎么办？

文本:

1.临床常用的孟鲁司特有哪些特点？

孟鲁司特钠广泛用于儿童和成人治疗哮喘、过敏性鼻炎等疾病。

“顺尔宁”是临床常用药，国内有很多仿制药，如“舒宁安”、“白三平”、“平齐”。

2.孟鲁司特的药理作用是什么？

孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂。通过抑制LTC4和LTE4与受体的结合，孟鲁司特可以缓解白三烯介导的支气管炎症和痉挛，缓解白三烯引起的刺激症状，预防和抑制白三烯引起的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛，改善肺功能。

3.孟鲁司特在临床上用于哪些疾病？

支气管哮喘:

可单独用于治疗轻度持续性哮喘，尤其是不能或不愿使用ICS，或伴有过敏性鼻炎的儿童。

可单独使用或与ICS联合使用治疗不同严重程度的哮喘，但单独使用疗效不如ICS。联合ICS治疗中重度持续性哮喘可减少糖皮质激素用量，提高ICS疗效。

它可以部分预防运动引起的支气管痉挛。

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有证据表明，在呼吸道感染的早期服用LTRA可以减少患有间歇性哮喘的学龄前儿童病毒诱发的喘息，并可能减少后续医疗治疗的需要。

过敏性哮喘:

可缓解哮喘患者气道炎症，缓解气流受限，降低气道高反应性。

可单独用于轻度哮喘的维持治疗。

可作为辅助治疗控制中重度哮喘，尤其是对伴有鼻炎的过敏性哮喘患者。

夜间症状明显的哮喘患者可在睡前服用，过敏性鼻炎患者可根据自身情况在需要时服用。

过敏性鼻炎:

荟萃分析表明，孟鲁司特能显著改善AR患者的鼻眼症状和生活质量。

在改善鼻塞症状方面优于第二代口服抗组胺药，能有效缓解打喷嚏流鼻涕症状。

更适合鼻塞严重的学龄前儿童。

对于鼻糖皮质激素治疗后鼻部症状控制不佳的中重度AR患者，可考虑联合应用白三烯受体拮抗剂。对于患有中度或重度AR的儿童，白三烯受体拮抗剂可以联合使用，尤其是与鼻用糖皮质激素联合使用。系统评价和荟萃分析表明，口服白三烯受体拮抗剂联合鼻用糖皮质激素治疗AR优于单纯鼻用糖皮质激素。

一些哮喘儿童可以从这种药物中获益。

Meta分析显示，第二代口服抗组胺药氯雷他定联合用药对季节性AR患者的日间和夜间症状改善更为显著，其疗效优于单独使用孟鲁司特或氯雷他定。

4.孟鲁司特钠可能引起的神经/精神不良反应有哪些？

2019年5月孙二宁国内手册修订版中列出的“精神系统障碍”和“神经系统障碍”的不良反应，但没有黑盒警示。

在2020年3月4日的“药品安全性和适用性”一栏中，FDA列出了服用孟鲁司特钠时可能出现的行为和情绪变化的严重不良反应，如下图所示:

5.孟鲁司特钠引起的严重神经/精神不良反应发生率有多高？

中国文献:多为小样本病例报告，很少有系统评价和荟萃分析。

英文文献:很少有报道经过系统评价和荟萃分析，被纳入FDA 2019年9月公布的研究。

研究报告显示，服用孟鲁司特的住院患者抑郁发生率为0.98%，有精神病史者服用孟鲁司特时易出现抑郁；

门诊服用孟鲁司特的患者抑郁发生率高于住院患者，且多数有精神病史者易发生抑郁；

服用孟鲁司特后自残发生率为0.32%，有精神病史者易发生自残。

从数值上看，门诊患者更容易出现神经/精神方面的不良反应；而那些过去有精神病史的人，无论门诊还是住院，发病率都很高。

但是，孟鲁司特引起的“不良事件”和“不良反应”是不同的概念。

研究中提到了孟鲁司特制造商提供的回顾性分析，发现:

孟鲁司特与不同严重程度的神经/精神不良事件相关，但在更严重的事件中，孟鲁司特与安慰剂之间没有差异。

通过ics与统计学的比较，结论是:“与ICS单药治疗相比，我们没有发现孟鲁司特单药治疗与抑郁症住院或自残事件导致的医疗需求之间有任何相关性。我们确实发现，与ICS用户相比，孟鲁司特用户门诊治疗抑郁症的风险降低了，但这一发现应该仔细解释。”

也就是说，在住院患儿中，口服孟鲁司特和吸入糖皮质激素在神经/精神不良反应发生概率上没有差异；在门诊儿童中，口服孟鲁司特的发生率可能低于吸入皮质类固醇。

最后的结论是:“没有新的信息可以改变孟鲁司特的获益/风险比，也不能阐明其潜在的机制、危险因素和长期后遗症...因此，不建议将孟鲁司特相关神经/精神不良事件的风险提高到黑箱警告。”

事实上，FDA针对孟鲁司特的黑盒警告也是基于FDA在2019年9月发布的这项研究的数据。

但半年后，基于同样的研究，为什么FDA对孟鲁司特提出“黑箱警告”，限制其在过敏性鼻炎中的使用？

美国食品和药物管理局的“黑盒警告”没有明确解释这个问题。黟县药师推测，可能有以下原因:

动物实验证明，孟鲁司特可以通过血脑屏障直接作用于脑细胞。

FDA发现，1999年、2008年、2013年和2018年，孟鲁司特报告的神经/精神不良事件报告有所增加。

FDA发现82例自杀病例与孟鲁司特有关；停药后出现神经/精神不良反应2例。但病例数太少，很难对停药后发生的情况进行全面评估。

尽管目前的研究表明，口服孟鲁司特和吸入皮质类固醇在神经/精神不良反应的发生率方面没有差异，但对于一些患者来说，风险可能大于益处，尤其是对于轻度病例，或者可以用其他疗法替代。

希望患者、患者监护人和医务人员多关注该药物严重的神经/精神不良反应，减少药物滥用，选择更安全有效的药物。

6.综上所述，孟鲁司特安全吗？

口服孟鲁司特相对安全，人们不需要因为FDA的“黑匣子警告”而恐慌。

考虑到少数自杀事件和停药后神经/精神不良反应与服用孟鲁司特有关，建议加强对服用孟鲁司特儿童的观察和监测。

口服孟鲁司特的神经/精神不良事件的概率大约等于使用吸入皮质类固醇的概率。

门诊患者口服孟鲁司特，神经/精神不良事件发生率高于住院患者。在家服用孟鲁司特的儿童需要加强观察和监测。

如果你过去有精神病史，无论是口服孟鲁司特还是吸入糖皮质激素，出现神经/精神不良反应的概率都会增加。

为了减少药物滥用，建议在有替代药物的情况下，选择更合理、更安全的药物。

7.孩子服用孟鲁司特后发现行为或情绪异常怎么办？

国内相关临床指南和专家共识均未提及孟鲁司特引起的行为或情绪异常，对于行为或情绪异常服用孟鲁司特后如何处理也没有相关建议和指导。

FDA的建议是:如果发现儿童服用孟鲁司特后出现异常行为或情绪，应停止使用孟鲁司特，并及时告知医护专业人员。

黟县药师建议

如果您正在服用孟鲁司特钠，请随时观察孩子的精神和情绪反应。你可以提出自己的担忧，和儿科医生讨论。可以到我院互联网医院儿科医生那里挂号。

如果您在服用孟鲁司特钠后发现孩子有异常行为或情绪，请立即停用孟鲁司特并及时就医。专业儿科医生可以判断是否真的是孟鲁司特引起的不良反应，还是因为疾病本身；以及是否有必要停药换药。

如果孩子既往有神经/精神系统疾病或服用孟鲁司特钠后行为或情绪异常，就诊时请告知医生孩子的情况。

参考文献:

食品和药物管理局。美国食品和药物管理局要求对与哮喘和过敏药物Singulair和通用孟鲁司特相关的神经精神事件风险发出更强烈的警告，2020，3，4。

https://www . FDA . gov/news-events/press-notifications/FDA-requires-strong-warning-关于风险-神经精神-事件-相关-哮喘和过敏

食品和药物管理局。美国食品和药物管理局要求对哮喘和过敏药物孟鲁司特的严重精神健康副作用进行盒装警告；建议限制用于过敏性鼻炎，2020，3，4。

https://www . FDA . gov/drug/drug-safety-and-available/FDA-requires-box-warning-关于-严重-精神健康-副作用-哮喘和过敏-药物

陈、金幼玉、。新药理学。北京:人民卫生出版社，2018: 531。

中华医学会儿科学分会呼吸学组。儿童支气管哮喘诊断和预防指南。中华儿科杂志，2016，54: 167-181。

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中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻喉科专业委员会。儿童过敏性鼻炎的诊断和治疗-临床实践指南。中华实用儿科杂志，2019，34: 169-175。

默克。孟鲁司特钠说明书。2019年5月17日。

食品和药物管理局。儿科咨询委员会会议，在儿科患者中使用孟鲁司特的神经精神事件，2019，9，27。

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审核:陈楚雄，中山大学孙逸仙纪念医院，广东省医药协会